l suo esordio avviene alla fine degli anni Cinquanta, come attrice nella scuola del Piccolo Teatro di Milano, diretta da Giorgio Strehler, interpretando alcuni brani di Brecht. Da questa esperienza nasce Le canzoni di Mala, il suo primo successo.
Negli anni Sessanta incontra Gino Paoli, con il quale inizia un sodalizio artistico e sentimentale. Il cantautore scrive per lei Senza fine. In questo periodo Ornella alterna impegni teatrali di grandi successi (Rugantino, che arriva fino a Broadway) e dischi che restano in vetta alle classifiche. Nel suo repertorio trovano inoltre posto, tra gli altri, i successi di Domenico Modugno, Burt Bacharach Charles Aznavour e Gilbert Becaud.

Gli anni Settanta sono caratterizzati da grandi successi televisivi e di mercato. In questo periodo le sue canzoni come L'appuntamento e Domani è un altro giorno accompagnano la crescita e i sogni di un'intera generazione. È 1976 La voglia, la pazzia, l'incoscienza, l'allegria, un evergreen discografico con Toquinho e Vinicius De Morales diventa un suo grande successo. Ad Ornella spetta il merito di aver fatto conoscere in Italia il meglio della musica brasiliana.
Negli anni ottanta si afferma come la Signora della musica italiana, un titolo che le viene riconosciuto di diritto per la sua raffinatezza e per i continui successi discografici. Sono anni in cui ogni suo disco incontra un consenso sempre crescente di critica e pubblico, come il trionfale tour in coppia con Gino Paoli che viene definito l'evento musicale dell'anno.

Negli anni Novanta inizia la collaborazione con Mario Lavezzi, produttore ed autore di tante canzoni da top ten. Di Mogol-Lavezzi Ornella canta Insieme a te, Stella nascente, e Piccoli brividi.
È del 1996 Sheherazede uno maggiori successi discografici dell'anno, che viene visto come uno dei prodotti artistici più riusciti della cantante. Il consenso di stampa e pubblico è tale da meritare il Disco d'Oro. A questo progetto partecipano Paolo Fresu, il nigeriano Geoffrey Oryema della Realword, il produttore Mario Lavezzi, nonché autori come Giorgio Conte e Grazia Di Michele.
Nel 1999 partecipa, insieme a Enzo Gragnaniello al 49^o Festival di Sanremo, nella Sezione Campioni con la canzone Alberi, disponibile in Real Video.